抗肿瘤生物类似药的临床研究与应用

文献标志码 A 文章编号 1672-2124201911-12=1-05( ) DOI 10. 14009/j.isi. 1672-2124. 2019. 11.001摘 要 生物药疗效显著，临床需求强烈且应用广泛，市场发展前景广阔\"为了降低药物支出，生物类似药的研发备受关注\"美

国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局在研发、生产和监管方面都出台了相关，上市品种也越来越多\"但是，由于生物类 似药与化学仿制药存在巨大区别，临床医师和患者对生物类似药的认识还存在不足\"如何合理应用生物类似药并及时监测其疗

效和安全性,保证用药安全，是现阶段需要考虑的重要问题\"本文就抗肿瘤生物类似药的安全性、有效性、免疫原性和成本-效益

等方面的研究进行文献综述，并分析药师在生物类似药临床应用中的作用，以期为我国生物类似药的研发和临床应用提供参考\"

关键词 生物类似药；抗肿瘤；免疫原性;成本-效益；临床药师Clinical Research and Application of Biosimilars in OncologyQIN Wangjun1, LI Shu1, WANG Wei1, HAN Junping2, TIAN Ruxin3, ZHANG Xianglin1 (1.Dept. of

Pharmacy, China-Japan Friendship Hospitai, Beijing 100029, China； 2. Dept. of Pharmacy, the Second Affiliated Hospitai of Soochow University, Jiangsu Suzhou 215004, China； 3. Dept. of

Pharmacy, Beijing Hospitai Traditionai Chinese Medicine, Beijing 101300, China)-278'-!8 Biologiol dags have remarkabie effcocy and strong clinicoi demand, which have been wiiciy used and have broad make development prospects. In ordea ta reduce the expense of drugs, the reseerch and development of biosimilarr has attracted much atention. The US Food and Drug Administration and the European Mrdicinrs Agency haeeintooduyed oeieeantpoiiyie in oeeaoyh and deeeiopment, pooduytion and 1upeoeiion, and theoeaoemooeand mooeiited eaoietie.Howeeeo, duetothegoeatdifeoenyebetween bioimiiao and yhemiyaigeneoiy, yiiniyian1and patient stili have insufficient understanding of biosimilars. How to rationaiy appiy biosimilarr and monitor the efficycy

and eafet0in atimei0manneotoeneuoedougeafet0iean eeentiaiieuetobeyoneideoed atthieetage.Thiepapeo aeeiewsaeseaayheson thesafet0, efiyay0, immunogeniyit0and yostJefeytieenesofbiosimiyaasin onyoyog0, and anay0zestheaoyeofphaamayistsin theyyiniyayappyiyation ofbiosimiyaas, soastotopaoeideaefeaenyefoadeeeyopment

and clinicyl applicytions of biosimiac in China.KEYWORDS Biosimilas； Antitumor； Immunoaenicity; Cost-effectivenes; Clinicyl pharmacists生物药是由重组DNA在活体细胞内表达产生的蛋白质，

下，生物类似药应运而生。生物类似药是一种与已被批准的 原研生物制剂高度相似,但不完全相同的生物制剂。随着原 研药物专利陆续到期,生物类似药发展势头良好。生物类似 药上市后使得同类药品的价格显著下降，有助于减少医疗费

具有分子量大和结构复杂等特点,其生物制剂目前在全球范 围的应用日益广泛，为人类疾病的预防和治疗做出了突出贡 献⑴&如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等生物制剂,经过多年临床

验证,其疗效、安全以及质量稳定性方面得到了充分的证实&

用总体支出，推动药品价格良性竞争。生物类似药还能增加

目前，生物制剂市场份额巨大，但是由于研制工艺复杂，周期 漫长，耗资巨大，导致生物制剂价格高昂&据统计，在2012年 研发1个新的生物药可能会耗费至少19亿美元&在此背景!药物的可及性，带来治疗获益，给医师和患者带来更多的 选择。欧盟是全球首个建立生物类似药法律体系的地区，在全

主管药师&研究方向：疼痛药物治疗管理& E-maii：

qwj2004wang@163.com#通信作者：主任药师&研究方向：治疗药物监测& E-maii： zryhyyzxl@126.com

球批准了第1个生物类似药。2004年，欧洲药品管理局 (European medicines agency, EMA)发布《生物类似药指南(草

案)》&截至2019年9月，欧盟已审批通过62个生物类似药&

2010年3月，美国颁布了《生物制品价格竞争与创新法案

中国医院用药评价与分析2019年第19卷第11期Evaluation and analysis of drug-use in hospitais of China 2019 Vol. 19 No.11 • 1281 •(2009年)》，制定了有关生物类似药审批的内容，为生物类似 导原则(试行)》中,将生物类似药定义为在质量、安全性和有

药确立了法律地位。目前,美国已审批通过24个生物类似 药。2009年，日本发布生物类似药研发注册、审评审批等指导 文件，框架基本参照欧盟的生物类似药监管体系。截至2019 年6月，日本共批准了 18个生物类似药产品上市。我国生物 类似药的审批机制建立较晚，目前仅有2个生物类似药品种 获批,相对于欧美等发达国家仍有较大的差距。生物类似药是一个新兴的药物品系，生物类似药的研发 也是制药行业关注的热点。为了更好地了解和掌握生物类似 药的药理特征以确立其合理应用方法,在借鉴国外相关监管 研发和临床研究证据的同时，需要更多的国内数据和应用经

效性方面与已获准上市的参照药具有相似性的治疗性生物制 品。美国食品药品监督管理局(food and drug administration， FDA)则将生物类似药(biosimilar product)定义为一种生物产

品，与现有的FDA批准的参考产品高度相似，并且在临床上没 有任何有意义的区别。EMA将生物类似物称为similar biological medicinal product ( biosimilar medicines 或-biosi-

mlar”)，药品生产企业可以选择研发与参照药“相似”的生物

药品，参照药是已根据欧洲药典的规定在完整档案的基础上 获得了欧洲经济区的销售许可，即是与已经在欧盟销售的参 照药高度相似的药物。在日本，生物类似药被定义为由不同

验的支持。本文就抗肿瘤生物类似药的安全性、有效性和免 疫原性等方面的研究进行文献综述，以期为我国生物类似药 的临床应用指南或共识的制定提供参考。的市场授权持有人开发的药物，其质量、功效和安全性与已在 日本被批准为具有新的活性成分的生物技术产品相同。目前，全球已上市的生物类似药种类繁多,包括干扰素、

1生物类似药的概念及分类目前，世界各国组织或药品监管机构对“生物类似药”的 促红细胞生成素、重组人粒细胞集落刺激因子和单克隆抗体 等。其中,抗肿瘤生物制剂因其高昂的价格而备受生物类似 药生产厂商的关注。目前，抗肿瘤生物类似药的品种仅限于 贝伐珠单抗、利妥昔单抗和曲妥珠单抗，见表1&随着许多抗 肿瘤靶向生物制剂的专利保护即将到期,如西妥昔单抗、帕妥

命名和定义各不相同，尚未统一。世界卫生组织称之为 similar biotherapeutic product# SBP)，该类药物应与已经上市的 参照生物药(reference biotherapeutic product，RBP)在质量、安 全性和有效性3个方面具有相似性[2] &我国国家食品药品监 督管理总局于2015年公布的《生物类似药研发与评价技术指

Tab 1

参照药通用名珠单抗和地诺单抗，未来将有越来越多的抗肿瘤生物类似药 涌现(3)&表1各国(地区)抗肿瘤生物类似药的上市情况Market situation of biosimilars in oncology in various countries ( regions)生物类似药商品名中国无汉利康无美国Mvasi、Zirabev欧盟Mvasi、ZirabevTruxima、Rixathon、Ritemvia、Rituzena 及 Riximyo日本ZirabevRiathonDeruxtecan、Trazimera贝伐珠单抗利妥昔单抗曲妥珠单抗Truxima、RuxienceOgivri、Herzuma、Ontruzant、Trazimera 及 KanjintiOntruzant、Herzuma、Blitzima、Ogivri 及 Kanjinti2生物类似药的特性及面临的问题生物药是运用生物技术在生命系统中生产的复杂的、基于

抗肿瘤生物类似药均已被！期临床试验证明与参照药具有较 好的相似性,并在临床应用研究中证实了与参照药疗效的非劣

蛋白质的药物。生物类似药的蛋白质属性决定了其独特精细 的生产过程，不同蛋白质来源、分离及纯化过程都会导致产品 的异质性。蛋白质的生产过程主要分为2个方面：DNA基因 克隆和蛋白质表达;蛋白质的产生、纯化及验证⑷&生物类似

效性。一项在2例晚期非小细胞肺癌患者中开展的！期临床 试验结果表明,贝伐珠单抗治疗组(！ =314)与贝伐珠单抗类似

药ABP215治疗组(！ =328)的治疗反应率风险比(0. 93)位于 预先设定的等效区间(90%C/=0. 80-1.09)，证明了二者的临 床疗效一致性&随机双盲对照临床研究结果也证实了贝伐

药的开发包含多方面高度受控的生产过程，并应进行临床前结 构、功能和生物学以及临床疗效、安全性和免疫原性的评估与 分析。此外，为了确保高度相似，生物类似药必须在其开发的

珠单抗与其生物类似药PF-039535治疗非小细胞肺癌的临

每个步骤中进行可比性研究，以证明其与参考产品在质量、疗 效和安全性方面的潜在差异无临床意义。生物类似药开发过 程的基础是与其参考产品建立高度的结构相似性，必须采用最 新技术来证明高度的结构和功能相似性灼&床疗效一致性,二者的治疗反应率分别为44. 6% ( 95% CI = 39. 40-49.)和 45. 3% ( 95% CI = 40. 01 - 50. 57 )[8]o 在与

FOLFOX方案(奥沙利钳+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)或FOLFIRI方

案(伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)联合作为转移性结直肠肿 瘤的一线治疗时,贝伐珠单抗和其生物类似药BEVZ92的治疗 反应率分别为56%和49%，临床获益率分别为92%和87%,无 进展生存期分别为11.1和10. 8个月，两组之间的差异均无统

然而，尽管生物类似药的研发经过了物理化学结构、生物 活性和临床研究等一系列与参照生物药的比对阶段，证实其与

参照生物药的相似性，但目前生物类似药的临床应用还面临较 大的认知局限。临床医师和患者对于生物类似药的适应证外

计学意义($>0.05)Ogura等[10]在新诊断为滤泡性淋巴瘤患者中对CT-P10与

推和可替换性还存在较大的顾虑,需要更多更大型的临床研究 来证实生物类似药的临床疗效和安全性[6] &F抗肿瘤生物类似药的临床疗效研究对比分析候选生物类似药和参照药的临床疗效相似性，是 临床研究和评价中的重要内容。现有研究文献表明，已上市的

• 利妥昔单抗进行了一项！期临床试验,该试验结果证实了 CT- P10与利妥昔单抗的等效性。Candelaec等(11)使用群体药动 学/药效学模型评估了 RTXM83与利妥昔单抗治疗弥漫性大B

细胞淋巴瘤的药效学，结果证实了 RTXM83与利妥昔单抗的

中国医院用药评价与分析2019年第19卷第11期1282 • Evaluation and analysis of drug-use ic hospitals of China 2019 Vol. 19 No.11疗效一致性。Park等［12］在一项!期临床试验评估了 CT-P10 临床试验中均显示一致的免疫原性［20-22］ & 一项！期临床试验

与利妥昔单抗治疗类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA) 中，贝伐珠单抗和其生物类似药ABP215在非小细胞肺癌患 者人群中产生ADA的比例分别为2. 5%和1. 4%，二者均没有 产生NA，二者的免疫原性无显著差异［7］ &Jurczak等［16］在滤泡性淋巴瘤患者中进行的!期临床试

的疗效，结果同样证实了 CT-P1O与利妥昔单抗的疗效一致性。Apsangikar等(13)在一项！期临床试验中比较了曲妥珠单 抗与其生物类似药TrastaRel在转移性人表皮生长因子受体2 (human epidermal growti factor receptor-2, HER-2)过表达乳腺 癌患者中的疗效。共纳入148例患者，随机分配至TrastaRel + 紫杉醇组或曲妥珠单抗+紫杉醇组。治疗25周后，两组患者总 有效率的差异无统计学意义($>0. 05),证实了曲妥珠单抗与

验结果显示，接受利妥昔单抗与其生物类似药GP 2013治疗患

者的ADA发生率相似，GP 2013组患者的ADA发生率为 1.9%，利妥昔单抗组为1. 1%& Smo+n等(23)进行的一项随机 双盲试验考察了 GP 2013相比于利妥昔单抗联合甲氨蝶吟治

其生物类似药TrastaRel的临床疗效一致性。疗活动性RA患者的免疫原性，在该试验中，16.5%接受GP

2013治疗的患者和15. 1%接受利妥昔单抗治疗的患者产生了 ADA，在3.9%接受GP 2013治疗的患者和0. 6%接受利妥昔单

4抗肿瘤生物类似药的安全性研究生物类似药上市前需进行安全性对比试验，充分了解不良

反应发生的类型、严重性和频率等。安全性对比在I、！期临 床试验和上市后真实世界研究等各个阶段均可进行，特别是上

抗治疗的患者中检测到了 NA& Tony等(24)在一项多国家、随

机、双盲、平行组安全性研究中，将107例既往接受过利妥昔单 抗治疗的RA患者随机分配至切换为GP 2013组或继续使用

市后的安全性监测，是需要特别关注的重点部分。一项单剂量、随机双盲对照I期临床试验将114例男性健

利妥昔单抗组，结果表明，仅1例利妥昔单抗组患者产生

ADA，两组患者中均未观察到NA的产生。康志愿者按1:1的比例分别纳入贝伐珠单抗和其生物类似药

BS-503a组，两组发生不良反应的志愿者数分别为21和18例，

PF-05280014是欧盟批准的第4个曲妥珠单抗生物类似

且不良反应的类型无显著差别(14) &贝伐珠单抗与其生物类似 药，被批准用于曲妥珠单抗的所有适应证，包括HER-2阳性的

药ABP 215的I期临床试验结果也证实了二者的安全一致 性［15］ &此外，贝伐珠单抗生物类似药的安全一致性在真实世 界研究中也得到了证实。非小细胞肺癌患者经贝伐珠单抗与 其生物类似药PF-039535治疗后发生频率最高的不良反应

转移性或早期乳腺癌和转移性胃癌。PF-05280014具有与曲 妥珠单抗相似的理化和药效学性质，对HER-2阳性转移性乳 腺癌患者的疗效与曲妥珠单抗相当，免疫原性、耐受性和安全 性也被证明与曲妥珠单抗相似［25］ &包括高血压、中性粒细胞减少症和贫血，两组患者发生率的差 异无统计学意义($>0.05)［8］oJurczak等［16］在一项多国家、双盲随机对照！期临床试验

6抗肿瘤生物类似药的卫生经济学评价生物类似药的研发目的是保证相同的疗效和安全性，同

时大幅降低患者的治疗费用。生物类似药与其对应的生物 制剂具有等效的药动学特性和有效性以及具有类似的安全

中比较了利妥昔单抗与其生物类似药GP2013治疗晚期滤泡

性淋巴瘤的安全性和耐受性，结果表明，两组患者不良事件和 性和免疫原性，二者之间的主要区别在于价格，因此，生物类 似药能够为患者提供较为便宜的生物治疗，节约药物成本也 是患者愿意选择生物类似药的主要原因(26P7)& —项真实世

严重不良事件的发生率相似，最常见的不良事件为中性粒细胞 减少症。Park等［17］在一项随机、双盲、平行对照研究中比较了 利妥昔单抗与其生物类似药CT-P10治疗皿一#期滤泡性淋

界研究结果显示,虽然大部分患者将生物制剂替换为生物类 似药后能够节约药物成本支出，但也有少数患者因使用生物 类似药造成手术概率或药物剂量增加，进而造成药物成本支 出增加，表明生物类似药在降低药物成本支出方面存在一定 的不确定性(28)&与化学仿制药不同，生物类似药上市前的临

巴瘤的安全性，结果表明，两组患者中最常见的3或4级不良 事件为中性粒细胞减少症，两组患者不良反应发生率的差异无 统计学意义# $>0. 05) & Y。。等(18)在RA患者中进行了一项为

期72周的随机对照试验，结果表明，CT-P10与利妥昔单抗的 安全性是相当的。Von Minckwitz等(19)开展了一项有20个国家97个研究中

床前研究和临床研究较为复杂，因此与生物制剂相比，其价 格优势也略为有限，现阶段估计生物类似药的成本下降空间 为20%~30%(29) &除了前期研究投入大以外，临床医师由于

心参与的多中心、双盲对照的！期临床试验，证实了在研究的

开始和结束阶段曲妥珠单抗生物类似药ABP980与曲妥珠单 抗具有相似的安全性。对生物类似药认识不足而不愿处方生物类似药以及生物制

5抗肿瘤生物类似药的免疫原性所有的生物药，包括生物制剂和生物类似药，均可诱发机

剂的专利保护均是生物类似药价格下降幅度低的主要原 因(30-31］ &近年来，发展生物类似药逐渐成为了中低收入国家 应对抗恶性肿瘤药价格高的主要手段［32］ &生物类似药的市

体的免疫反应，进而形成抗药物抗体(anti-drug antibodiea，

ADA)以至中和抗体(neutralizing antibodies，NA)，影响药物的

场扩大和价格进一步下降已成大势所趋，预期将可让更多的 患者享受到更好的抗肿瘤治疗(33) &疗效和安全性&因此，头对头地评价生物类似药与其参照药的 免疫原性，对于生物类似药的临床评价至关重要［19］ &现阶段

7药师在抗肿瘤生物类似药临床应用中的作用药师在医疗保健系统引入生物类似药的管理过程中发挥 着重要作用&与化学仿制药不同，生物类似药在本质上与参照

的抗肿瘤生物类似药均与其参照药表现出一致性较好的免疫 原性。生物制剂并非完全相同，因此，考虑使用生物类似药时,药师应

贝伐珠单抗与其类似药TAB008、CT-P16和IBI305在I期

中国医院用药评价与分析2019年第19卷第11期评估生物类似药现有的所有证据，包括证实产品质量、安全性

Evaluation and analysia of drug-usa in hospita+a of China 2019 Vol. 19 No.11 • 1283 •和有效性的非临床和临床数据，经济因素如报销和治疗费用， 上市后的药物警戒数据,生产商以及产品使用物流等[34]O药

瘤生物类似药，可为患者的治疗选择、疗效把握以及风险、成本 控制提供帮助。药师应在抗肿瘤生物类似药的治疗推广和合

师可依靠生物类似药和参照生物制剂的对比数据来做出是否 使用有关产品的决定。理应用中勇于担当,在临床治疗团队中发挥作用并体现价值。

参考文献[1:

有关可互换性、命名和产品说明书的监管指南不断发展更 新，可能会影响生物类似药替代、产品跟踪和市场推广后的药 物警戒,药师可及时了解并向医疗保健者提供所需的信息[35]O

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由于医师和患者对生物类似药的认识不足，对于使用生物类似

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利益等方面的教育,药师可提供标准化的、循证的教育材料，从 而促进患者对生物类似药更好的理解，确保患者获得最佳、安 全和有效的治疗[27'37] &S18B[6]

在医疗机构内使用生物类似药时,药师应进行处方审查, 可通过纸质和电子治疗计划的管理确保最佳处方,并应在实施

Kaipa-Yip F, Deshpande K, Saran T, et al. Biosimilaw: Review of current applicationt, obstacles, and their future in medicine [ J ].

后进行例行药物警戒性监测&在欧美国家，生物类似药的命名 与原研生物制剂有明确区别，但目前我国生物类似药的命名仍 与原研生物制剂相同，因此，在临床应用阶段对生物类似药的

[7]

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上市后药物警戒和监管就显得非常重要。鉴于一些不良反应

with Advanced Nonsquamous Non-smaH Cell Lung Cancer( MAPLE) : A Randomized, Doubie-biind, Phase ! Study [ J] .Clin Cancer Res,

仅在长期暴露之后和（或）在大量患者接受治疗后才能显现， 因此,持续的药物警戒和#期研究是必不可少的[36]O通过在

[8]

2019,25( 7) ： 2088-2095.Reinmuth N, Bwl M, Bondarenko I, et aL PF-039535 ( a Beaacoeumab Booeomoaae) Compaeed woth Reieeence Beaacoeumab

地方和国家层面进行观察和（或）回顾性研究以及药物使用分

析，药师可以帮助制定有关生物类似药使用和实施的机构、地 区或国家。结合自身的专业优势，药师可以在优化生物类 似药的使用过程中发挥关键作用&(Avastin ® ) , Both Plus Paclitaxee and Carboplatin, as First-Line Teeatment ioe Adaanced Non-Squamou1 Non-Smaa-Cea Lung

Cancee： ARandomoeed,Doubae-Baond Study[ J] .BooDeug ,2019,33

8抗肿瘤生物类似药的人体药物浓度测定方法研究体内药物浓度分析是开展生物类似药药动学评价的主要 手段,也是未来预测和评价生物类似药临床疗效的可选方法之

[ 9]

( 5) ： 555-570.RomeeaA, PeeedpayaS, Shpaeyk Y, etaa.Beaacoeumab booomoaaeBEVZ92 versus reference bevacizumab in combination with

一。目前，测定生物类似药体内浓度的主要方法为酶联免疫吸

附法[14'38-39],其他的方法包括高效液相色谱串联质谱法、超高 效液相色谱结合电喷雾电离质谱仪和飞行时间分析仪法 等[40-41] &鉴于生物制剂及类似物的化学结构特性，对其体内

FOLFOX or FOLFIRI as fiwt-Lne treatment for metastatic ccOowctai cancer： a multicentre, openLabea randomised controlled hiai [ J ]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2018,3 (12) : 845-855.[10] Ogura M, Sancho JM, Cho SG, et al.EEicacy, pharmacokinetics, andeaeetyoethebooeomoaaeCT-P10 on compaeoeon woth eotueomab on

的处置过程和效应状态尚未有完善的分析方法以支持治疗药 物监测，因此，找出适宜的客观指标和参数用于支持药物个体

patoentewoth peeaooueayunteeated aow-tumoue-bueden eoaocuaaeaym- phoma: aeandomoeed, doubae-baond, paeaaea-geoup, phaee3 teoaa

化治疗还有待进一步研究。[ J] .Lancet Haemato a,2018,5(11) :e3-e553.[11] Candelarie M, Gonzalez D, Fernandez Gomez FJ, et al. Comparaavv

aeeementoephaemacokonetoce, and phaemacodynamocebetween

9结语与展望已上市抗肿瘤生物类似药在临床疗效、安全性和免疫原性

等方面与其参照药的相似性，已在不同的注册性临床试验和临 床研究结果中得到证实，但长期、更广泛人群的真实世界研究

RTXM83tm , a etuximab biosimilao, and rituximab in dfuse large

B-c aaymphomapatonte: apopuaatoon PK mod6aappeoach [ J] . Cancer Chemother PharmaccO,2018,81 (3) ：515-527.[12] Park W, Bozi c-Majstorovic L, Milakovic D, et aL Comparison of

biosimilar CT-P10 and innovatoo rituximab i patients with

和用药监测仍需进一步开展，这对抗肿瘤生物类似药的临床应

用,包括适应证外推和可替换性方案均会有良好的推动作用。 我国的生物类似药刚刚上市，从研发到临床应用的制度、法规

oheumatoid arthritis： aoandomized controlled Phase 3 hiai [ J]. MAbs,2018,10(6) ：934-943.开始逐渐完善,医师和患者对生物类似药的认知仍有待进一步 提高。开展以个体化为核心的治疗药物监测是合理用药的关

[13 ] Apsangikar P, Chaudho S, Naii M, et al. A comparativa phase !

键技术基础,特别是生物大分子类药物更应注重个体化治疗,

clinicai study to evaluate eeOcacy and safety of TrastuReTM (biosimilar trastuzumab) and innovator trastuzumab in patients with

才能使患者在身心疾患治疗中全面获益。加快了解、认知抗肿

• 1284 • Evaluation and analysis of dtug-use i hospitais of China 2019 Vol. 19 No.11中国医院用药评价与分析2019年第19卷第11期metastatic human epidermal growth factor receptor 2 ( HER2 % - 476.overexpressing breast ca.cer ( J). Jdia. J2017, ( A % : [27] Teeple A,Ginsburg S, Howard L, et al.Patient attitudes about non-

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