Pimavanserin：治疗帕金森精神症的新药

刘敏，李月阳，柯巍，王婷婷*

吉林大学第一医院药学部，长春130021

摘要Pimavanserin是选择性5-HT2A反向激动剂袁已于2016年4月29日经美国食品药品管理局批准用于治疗帕金森精神症遥本文对该药的药理作用尧临床应用尧药动学研究尧用法用量尧药物相互作用和不良反应作一综述遥关键词Pimavanserin曰帕金森精神症曰药理作用文献标志码A文章编号1673-7806渊2017冤06-501-04中图分类号R971+.5帕金森病渊Parkinson爷sdisease袁PD冤袁也称为震

颤麻痹袁通常发病于60岁以上人群袁病变区域是以大脑为主的中枢神经器官遥当代病理生理学研究已经证实黑质为其病变区域袁该结构内多巴胺神经元的退化尧变性尧凋亡及坏死袁造成了中枢神经系统内多巴胺含量的减少而发病遥该病一般动作迟缓尧精准度降低尧肢体震颤与肌张力增高等典型运动障碍为其主要的临床表现袁多数患者常伴有智能降低尧抑郁尧易激惹尧幻觉等高级神经中枢障碍症状袁通常被归结为帕金森精神症渊Parkinson爷sdiseasepsy鄄chosis袁PDP冤遥目前全球帕金森患者为700~1000万袁超过50%帕金森患者伴有帕金森性精神症袁而精神症对75%的帕金森病痴呆症患者有影响[1]遥多巴胺是治疗PD的主要靶标袁而抗精神病的药物大多拮抗多巴胺受体袁导致PD患者病情加重[2]袁故大多数抗精神病的药物袁不适用于治疗帕金森精神症遥

阿卡迪亚制药渊AcadiaPharmaceuticals冤总部位于美国圣地亚哥袁经多年研究向市场推出了最新的非典型抗精神病药要要要Pimavanserin袁商品名为Nu鄄plazid袁该药物主要作用机制为高选择性反向激动5-HT2A受体遥美国食品药品管理局渊FDA冤在2016年4月29日批准该药进入市场推广和销售袁用于治疗与帕金森病相关的幻觉和妄想等精神病症状袁是首个批准用于治疗PDP患者幻觉和妄想症状的药物[1]遥本文将详细介绍Pimavanserin的化学性质尧药理机制尧药代动力学研究及临床试验等遥

1化学性质Pimavanserin袁呈白色粉末袁英文化学名称为Urea袁N-[渊4-fluorophenyl冤methyl]-N-渊1-methyl-4-piperidinyl冤-N忆-[[4-渊2-methylpropoxy冤phenyl]methyl]-渊2R袁3R冤-2袁3-dihydroxybutanedioate渊2颐1冤袁中文化学名称为院N-[渊4-氟苯基冤甲基]-N-渊1-甲基-4-哌啶基冤-N忆-[[4-渊2-甲基丙氧基冤苯基]甲基]脲-渊2R袁3R冤-2袁3-二羟基丁二酸盐渊2颐1冤袁分子式为渊C25H34FN3O2冤窑2C4H6O6袁分子量为1005.20袁在167益~177益熔化尧分解袁pKa值为8.6袁LogP值为4.67[1]袁结构式见图1遥该药剂型为口服片剂遥

图1Pimavanserin结构式

2药理学机制*

作者简介通讯作者收稿日期刘敏袁女袁主管药师E-mail:727773159@qq.com王婷婷袁女袁药师E-mail:457839536@qq.com2017-08-09修回日期2017-09-08

Pimavanserin能够显著缓解或抑制幻觉尧错觉等

帕金森精神症袁主要作用机制为选择性5-HT2A反向激动剂袁对5-HT2A受体亲和力较强渊Ki=0.087nmol窑L-1冤袁对5-HT2C受体亲和力很小渊Ki=0.44nmol窑L-1冤袁与滓1受体亲和力更低渊Ki=120nmol窑L-1冤袁该药与大多数精神症药物不同袁能优先靶向5-HT2A受体袁且不激活多巴胺受体及其他受体袁所以不易产生副作用遥研究发现袁该药对组胺碱能尧毒蕈碱能尧多巴胺能尧肾上腺素能及5-HT2B受体亲和力极低渊Ki>300nmol窑L-1冤[1袁3袁4]袁并对钙通道的作用没有影响袁因此Pimavanserin与其他抗精神病药物相比袁

501

Dec;25(6)2017Pimavanserin：治疗帕金森精神症的新药没有不自主运动副作用[5]3药动学研究遥

57中脂质h袁该该药平均达峰时间渊Tmax冤为6h袁半衰期约为成分药的含量达峰影响浓度袁渊C但max此冤尧时程度C渊AUC冤不受饮食的降低袁AUC表现为8%升高幅度max将会出现约9%遥Pimavanserin在血34液该药的代mg运后转过经程中主要与血浆蛋白相结合渊95%冤袁口服谢测途定径其主表要观是分经布CYP3A4容积平尧均CYP3A5达到2173袁仅L有遥极少的部分经CYP2J2尧CYP2D6或各种其他CYP和279FMO天后形袁成的酶代原型主谢以要遥0.55%酶CYP3A4遥口是其主要活性代谢物AC-从尿服14液C-Pimavanserin中排出袁1.53%随34大mg便10排出体外遥尿液可测出的药物原型及AC-279渊该药活性产物冤的浓度约1%[1袁6]4临床试验遥

4.1域期临床

该项研究时长4周袁设置双盲法尧安慰剂对照组的域期临床试验[7]平袁有60例受试者mavanserin均年龄为从组70.9袁以岁每袁周按一1次颐1的分间配隔在袁90豫为男性袁按安20慰剂mg组的和增Pi鄄mavanserin20~60mg为of52.9mg遥的剂按平量增加遥在28天治疗期结束时袁Pi量鄄全球均剂幻觉量为评44.8级mg袁安慰剂组的剂量与hallucinationsSD初值评定得冤袁Pimavanserin量表渊3.5依0.12冤分组评袁研究各分被渊进行试global基至线rating第均值28天1.32得渊2.4依1.79冤分组与冤对分照袁研究组各进行曰自评至安慰剂组各被试的初评得渊3.2依分第数据28之天间得的渊2.9差异依1.66性采冤分用袁LS实验计算袁其均差计分-1.00袁计算95%可信区间渊CI冤数值记录为渊-1.83袁-0.16冤袁P=0.02遥进一步运用按帕金森病幻想阳性症状量表渊SAPS-H冤进行重新评分与验证袁Pimavanserin组各被试对象基线均值及SD初值评定得渊10.8依4.09冤分袁第28天为渊7.6依6.70冤分袁安慰剂组初始为渊11.6依6.59冤分袁实验进行至28天得渊渊10.5依9.19冤分袁计算均差计分-2.8渊-6.8袁1.2冤袁P=0.16曰使用全球妄想袁评推级算量CI渊95%冤试global对象基rating线均值of及delusionsSD初值评冤时袁定得Pimavanserin表渊1.9依1.72组评冤分各分袁被研究至28天再次评定得渊1.2依1.49冤分袁而安慰剂组初值评分为渊2.1依1.83冤分袁研究进行至第28天再次评定渊95%得渊2.2依1.75冤分袁计算均差计分-1.00502

冤渊-1.袁-0.11冤袁P=0.03曰按帕金森病袁妄想推算阳CI性症状量表渊SAPS-D冤评分袁Pimavanserin组各被试对象基线均值及SD初值评定为渊5.9依5.85冤分袁研究进行至第28天再次评定为渊3.5依5.66冤分袁而安慰剂组各被试对象的初值评定是渊6.3依6.84冤分袁研究进行至第28天再次评定为渊6.3依6.21冤分袁计算均差计分-2.3袁推算CI渊95%冤渊-4.7袁0.1冤袁P=0.06曰按全球帕金score森SD冤袁评Pimavanserin级量表总评组分中渊各SAPS被试global对象ratingstotal次2.评初值评定为渊5.4依1.76冤分袁实验进行基28线均天后值与再计冤定分为袁渊3.5依2.84冤分袁而对照组初值评定为渊5.3依0.02算表总曰均评运差计研究分用分进入第28天再次评定为渊5.1依3.06冤分袁渊SAPS包-1.括幻想袁推total和算domain妄想CI渊的95%帕冤渊-3.39袁-0.39冤袁P=score金森冤袁病实验阳性组症中状各量被试对象基线均值及SD初值评定为渊16.7依7.45冤分袁研究至第28天再次评定为渊11.0依11.09冤分袁而在对照组中各被试对象的初值评定为渊17.9依11.79冤分袁研究进行至第28天再次进行评定为渊16.8依14.35冤分袁计算均差计分-4.6袁推算CI渊95%冤渊-10.0袁0.7冤袁P=0.09遥Pimavanserin组中常见的不良事件为嗜睡尧水PDP肿和血尿素氮和妄想患者的中PDP是安的全升症和高状良好耐袁由此遥受可的见袁袁并Pimavanserin且能缓解幻觉在4.2芋期临床

芋另一项为期6周的随机期分为临床试验机尧双盲尧安慰剂对照的[8袁9]Pimavanserin袁纳组入渊199n=105例冤PDP和安患者慰剂组袁按渊n1=94颐1随冤袁服用Pimavanserin40mg袁每日一次遥第47天进行主要vanserin疗效观察指标SAPS-PD评分0.66组和安慰剂组较基线袁值用分别LS为计算渊-5.79Pima鄄依P约0.01冤分和袁Pimavanserin渊-2.73依0.67组超过冤分袁95%CI20%患者为渊-4.91的评尧分-1.20降低冤袁曰按SAPS-H评分袁Pimavanserin组和安慰剂组较基线CI值分别为mavanserin为渊-3.46渊0.38组尧-4.18和安-0.71依慰冤袁0.49剂P约冤分和渊-2.10依0.49冤分袁95%组0.01较基曰线按值SAPS-D分别为评渊分-2.28袁Pi鄄P约0.05冤分和曰按渊SAPS-H+D-1.12依0.38冤评分分袁95%CI袁Pimavanserin为渊-2.22组尧-0.10和安冤袁依慰剂0.73组较基线值分别为渊-6.51依0.72冤分和渊mavanserin冤分袁95%CICGI-S对PDP为渊患者-5.40症尧状-1.35有显著冤袁P的约0.01改善作用袁证-3.14明曰Pi依按鄄mavanserin渊clinicalglobalimpressionseverity冤评分袁Pi鄄0.17P约0.01冤分和曰CGI-I渊组0.44和安评依分0.12慰剂袁Pimavanserin冤分组袁较95%CI基线值分别为渊0.58依组为和安渊0.92慰尧-0.25剂组冤袁较

基CI线值分别为渊0.67依0.20冤分和渊3.45依0.14冤分袁95%Pimavanserin为渊1.06尧-0.270.46组和安冤袁P慰约0.01剂曰在SCOPA-night评分中袁P约0.05冤分和曰在渊-0.49SCOPA-day依0.33冤分组wake袁95%CI较基线值分别为渊-0.93依评分中为渊-1.84袁Pimavanserin尧-0.02冤袁组渊和安慰在-0.99Caregiver依0.34剂冤组burden分较袁95%CI基线值分别为渊-1.22依0.48冤分和评分中为渊袁-2.17Pimavanserin尧-0.27冤袁组P和安约0.05慰曰剂组较基线值分别为渊-4.34依1.35冤分和渊0.40依0.96冤分vanserin袁95%CI的负担遥

能提高为渊-7.00患者尧的生-1.67活冤袁质量P约0.01袁并减轻袁这表明患者家Pima属鄄Parkinson对运部分方法爷动分s状别disease态袁根进行日rating据帕金常生活scale森病运动袁UPDRS评定量尧即运动冤袁表系第渊unified统功二尧三能的域检95%CI+芋查评袁实分施次要疗效观察指标的评分袁按UPDRS别UPDRS为-0.88为渊-2.14袁两组分和尧-0.522.72评分分冤袁分UPDRS别为-1.69袁95%域分和-1.40分袁CI评为分渊袁-0.66两组袁评1.24分分分vanserin袁95%CI芋评组的治疗组无为分效果更运渊袁-2.22两组评分分别为-0.86分和-0.80冤曰动好功遥能损袁0.60另外害冤遥两的该项潜项为期在研究隐证实袁Pima鄄6患周袁的比芋安期慰临床剂实验表明[10袁11]疗效有持久性袁Pimavanserin的作用袁且有对较PDP好的安患者全的性抗和精神耐症受性袁并能减轻陪护者的负担袁适于长期服用遥

5特殊使用人群患者Pimavanserin的死亡风险袁会因增此加Pimavanserin患有老年性痴呆没有的批精准神用于病治疗伴有痴呆症的幻觉和妄想的帕金森精神病患者遥对有轻尧中度肾损伤的患者袁不需要调整给药剂量曰有肝损害的患者袁不推荐使用Pimavanserin遥老年患者也无需调整给药剂量遥患者的性别尧年龄尧种族或体重袁对给药剂量没有影响[1]6用量用法与相互作用遥

渊Pimavanserin的推荐给药剂量为一次口强34AUC抑制mg冤袁剂每渊如日酮1康次唑袁食物不等冤同服影响袁可其使吸Cmax收遥增与加CYP3A4服2片1.5倍袁要降低增加Pimavanserin3倍袁因此袁的两使种药物用剂量若曰必与须CYP3A4同时服用强袁需诱导剂渊如利福平等冤同服袁应适当增加Pimavanserin的使用剂量遥Pimavanserin有延长QTc间期作用袁因此在治疗期间袁应避免与其他能延长QTc间期的药

药学与临床研究综物渊如胺碘酮尧氯丙嗪冤同服袁否则会有增加心律失常的风险[1]7不良反应遥

水渊肿Pimavanserin渊多见于脚踝较尧为常下肢见及的不脚部良冤尧反应恶心袁尧是外周性安思9.5%慰维剂混组沌出冤等思维异常[1]现的不遥临床试验良反应表明分别袁为Pimavanserin院组与周水曰肿恶6.7%心5.8%和3.6%和7.1%曰头曰痛意识1.0%模糊和5.8%跌倒10.6%和6.0%和曰泌3.6%尿系曰外统感染13.5%和13.1%曰视听性幻觉6.7%和4.8%[9]秘5%和1%[12]反应均与剂量无遥没关有遥

严重的不良反应袁所有的不曰便良8结语向5-HT2APimavanserin受体的是反首向个激动剂尧也是袁唯该一一药物为种选择非多性巴胺靶神经递质类似物袁因此不会影响多巴胺功能袁没有传统抗精神病药导致PDP患者病情加重的副作用袁也没有氯氮平的减少粒性白细胞的风险袁不需要频繁监测白细胞计数[13]可Pimavanserin能在其他精遥有研究表明袁Pimavanserin也好袁毒性低袁显著降低用于神障碍治疗渊如强迫症冤症中发挥作用[7]遥了PD精患者神病的症幻觉状的发病和妄想频袁疗率效和严重程度袁同时不损害运动功能遥PDP的症状更可能发生在晚上或夜间袁导致患者和护理人员睡眠引起白天Pimavanserin的嗜睡或镇静可以作用增加[8袁患者18]质量袁也减轻了护理人员的负担袁提高了慢波睡眠中断[14-16]遥袁为PDP患者[17]患者的生袁不会提供活了新的治疗选择遥

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Pimavanserin:ANewDrugfortheTreatmentofParkinson’sDiseasePsy原chosisLIUMin,LIYue-yang,KEWei,WANGTing-ting*DepartmentofPharmacy,theFirstHospitalofJilinUniversity,Changchun130021

ABSTRACTPimavanserinisaselectiveserotonin5-HT2Ainverseagonist,itwasapprovedbytheFoodandDrugAdministration(FDA)fortreatmentofParkinson'sdiseasepsychosisonApr.29,2016.Itspharmacologicaleffects,clinicalapplications,pharmacokinetics,dosage,druginteractionsandadversereactionswerereviewedinthispaper.

KEYWORDSPimavanserin;Parkinson爷sdiseasepsychosis;Pharmacologicactions

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