铝塑泡罩包装机清洁验证方案2014

DPP-250C平板式铝塑泡罩包装机

清洁验证方案

编号：SVP-QJ-1308-01

制订人： 日 期：

审核人： 日 期：

日 期：

日 期：

批准人： 日 期：

设备名称：平板式铝塑泡罩包装机 型 号：DPP-250C 制造厂商：**** 出厂日期：2014年10月 使用部门：固剂车间 安装位置：铝塑包装间 设备编号：S-GT-011

目 录

1. 概述 ………………………………………………………………………………………4 1.1 验证目的…………………………………………………………………………………4 1.2 设备简介…………………………………………………………………………………4 1.3 验证描述…………………………………………………………………………………4 1.4 验证小组组成及分工……………………………………………………………………4 1.5 验证培训…………………………………………………………………………………4 1.6 验证时间安排……………………………………………………………………………4 2. 验证内容……………………………………………………………………………… …5 2.1 主要检验仪器确认 …………………………………………………………………… 5 2.2 关键部位、参照产品、残留限度………………………………………………………5 2.3 清洁验证 ……………………………………………………………………………… 6 3. 再验证周期 ………………………………………………………………………………8 4. 确认评价及建议 ……………………………………………………………………… 8 5. 最终审核意见 ……………………………………………………………………………8 6. 附验证检查记录 ……………………………………………………………………… 8

验证项目小组会签单 职 责 项目组长 QA QC 计量管理员 操作人员 操作人员 操作人员 姓 名 部 门 时 间 XXXXXXXXXXXX

页数 4/12 1 概述：

1.1 验证目的：为了防止污染和交叉污染，确保清洁完全彻底，采用物理外观检查、活性成分残留检查、清洁剂残留、微生物限度检查，对清洁效果进行综合评价，确认清洁、消毒程序能符合生产工艺要求，没有来自上批产品及清洗过程所带来的污染风险。 1.2 设备简介：平板式铝塑泡罩包装机，用于片剂、胶囊剂等固剂的泡罩式密封包装生产。由机械传动装置，包材传送系统，电加热系统，热合、冲裁机构，控制系统及药品输送系统组成。PVC/PVDC经包材传送系统进入热合机构，药品通过输送系统进入泡罩后热压成型，经冲裁机构分成所需板块。

1.3 验证描述：目前该设备主要用于扎来普隆片、星瑙灵片的内包装。确认生产结束后至清洁进行时的放置时间DHT；按《平板式铝塑泡罩包装机清洁、消毒操作规程》进行清洁、消毒。对设备最难清洗部位进行擦拭取样、分析、评价，确认所制订的清洁消毒操作规程能满足工艺要求；确认清洁过程对产品生产无污染。若不能满足，则应及时进行方法的调整，同时提出修正方案，并重新验证。清洁消毒后， 48，72，96小时分别取样检测微生物，进行清洁有效期验证。若出现偏差，进行必要的偏差处理。清洗效果验证须连续进行3批。

1.4 验证小组组成及分工：

部门 责任人 职责 固剂车间 车间主任 验证方案的起草、实施，验证数据的收集，验证报告的起草 生产技术部 质量管理部 负责人 负责人 验证方案的审核，验证工作的协调 验证方案的审核，验证过程的监督，样品的采集、分析，验证报告的审核 1.5 验证培训：

培训内容 平板式铝塑泡罩包装机清洁、消毒标准操作规程 清洁工具的使用和清洁消毒操作规程 消毒液配制、贮存、发放操作规程 平板式铝塑泡罩包装机清洁验证方案 设备清洁擦拭取样回收率验证方案 日 期 签 名 1.6 验证时间安排：

2014年··月20日～··月··日进行方案培训，进行技术准备。 2014年··月··日～··月··日进行方案实施。

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页数 5/12 2014年··月··日～··月··日形成验证报告。 2 验证内容：

2.1 主要检测仪器确认：

序号 1 2 3 仪器仪表名称 生化培养箱 霉菌培养箱 紫外分光光度计 规格型号 安装位置 质检中心 质检中心 质检中心 校验情况 评定结论： 检查人/日期 复核人/日期 2.2 关键部位、参照产品、残留限度：

2.2.1 最难清洁的关键部位：加料斗内壁、盘型刷、滚刷、成型膜。（详见附图1） 2.2.2 参照产品

目前该设备主要用于XXXXXX、XXXXXX的内包装。扎来普隆片是素片，包装过程有粉末产生，且扎来普隆难溶于水；星瑙灵片为绿色糖衣片，其主药（金丝桃苷）含量每片仅约0.005mg，铝塑包装过程中，除非产生大量的碎片，否则远远低于其检出限度。鉴于上述原因，本验证考虑检测扎来普隆残留量。 2.2.3 活性残留限度

2.2.3.1 最低日治疗剂量的1/1000（安全系数）残留限度计算

产品名称 XXX a XXXX b 活性成分 扎来 复合成分 活性成分含量 5.6% 5% 最小日剂量MTD 5mg 15mg 最大日剂量MDD 10mg 30mg 批量 18㎏ 50㎏ 清洗前产品扎来普隆片a，清洗后产品星瑙灵片b；

清洗后产品：

MTDaNbSb1000MDDb5mg50kg5%100030mg416mgL1/1000

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页数 6/12 L1/1000100

Sab416mg =100

10000cm2每个棉签的残留限度 =

= 4160μg/100cm2

MTDa 清洗前产品最小每日给药剂量中的活性成分 Nb 清洗后产品的批量

MDDb清洗后产品最大每日给药剂量中的活性成分 Sb 清洗后产品活性成分含量的百分比（%，w/w） Sa+b 产品之间共用面积为10000 cm

2.2.3.2 活性浓度限度以10×10（10ppm）计算 下批产品的生产批量B为50kg 安全因子F=10

每批残留总量=B×10×10=50 kg×10×10=500mg 表面残留物限度L =每批残留总量/Sa+b

=500mg/ 10000 = 0.05mg/ cm

2

2

-6

-6-6

= 5mg/100 cm2

表面残留限L=5 mg/100 cm/10=500μg/100 cm2

经计算最低日治疗剂量的1/1000＞浓度限度计算10×10，应采用浓度限度计算，即在100cm2取样面积内，棉签擦拭后检验出扎来普隆残留量小于500μg，则可认为按平板式铝塑泡罩包装机清洁消毒操作规程操作达到设备的清洗要求。 2.3 清洁验证

产品生产后或超出清洁有效期，按《平板式铝塑泡罩包装机清洁、消毒操作规程》进行清洁、消毒，清洁后进行物理外现检查，活性残留限度测定，清洁剂残留，微生物检测，连续3批次验证确认。

2.3.1 生产结束后至清洁进行时放置时间的确定

生产结束后，设备放置4小时，取样测定微生物，取样与检验方法同（2.3.4微生物），检测结果见附件1。 2.3.2 物理外观检查

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2

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页数 7/12 2.3.2.1 清洗后目测检查：无明显污迹，不得有可见的药品残留痕迹，不得有脱屑、生锈或异常痕迹。

2.3.2.2 设备清洁验证外观检查记录见附件2。 2.3.3 化学（活性）残留限度测定

2.3.3.1 可接受标准：根据公式2.2.3.1计算最大允许的残留量为500μg/100 cm2。

将取样后的棉签制成供试品液50ml。

每毫升供试品液最大允许的残留量：500/50ml=10μg/ml。每毫升小于10μg。

2.3.3.2 取样方法：

用经乙醇润湿的棉签(在瓶颈内则挤压多余的液体)，将棉签按在加料斗、盘型刷、滚刷等部件的表面上，用力使棉签稍许弯曲，平稳而缓慢的擦拭取样表面并翻转棉签，可采用之字形迂回擦拭（见图1）。每一个棉签擦试面积25cm，每次取样时使用4个棉签，合计取样面积100cm2取样完毕后将棉签放入试管中，用塞密封。

2.3.3.3 检验方法：

① 取出含有供试品的棉签，按扎来普隆检验方法进行样品制备与检验。

② 残留量测得值应用回收因子修正，残留量（修正值）=样品检测出的残留量×回收因子 备注：回收因子RF=残留量实际值/残留量的测量值=1/回收率 ③ 设备清洁验证化学活性残留量检验记录见附件3。 2.3.4 微生物检测（清洁后）

2.3.4.1 取样方法：用已灭菌棉签置灭菌生理盐水中浸湿，并挤压除去多余的溶剂，再用棉签分别擦拭加料斗、盘型刷、滚刷、成型膜（擦拭部位需避开化学残留取样），擦拭过程要覆盖整个表面，并翻转棉签，还要让棉签从不同的方向进行擦拭，呈之字形迂回擦拭（见图1），每个部位用4支棉签，每支棉签采样面积约25cm2，共计100cm2。

2.3.4.2 检验方法：将4根取样棉签用无菌剪刀将棉头剪下，放入100ml灭菌生理盐水中

图1：擦拭取样示意图

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页数 8/12 反复振荡不少于10分钟，将振荡后的生理盐水采用薄膜过滤法，检测细菌数；另取四根已灭菌棉签放入100ml灭菌生理盐水中，同法操作，作为空白对照。 2.2.4.3 可接受标准：细菌总数应不得过50CFU/25 cm2。检查结果见附件4。 2.3.5 清洁剂（3%NaHCO3）残留量检测

2.3.5.1 按《中国药典》2010版纯化水标准酸碱度项检测。

2.3.5.2 方法及可接受标准：棉签或直接取10ml冲洗液至试管中，加甲基红指示液2滴，不得显红色；另取10ml，加溴麝香草酚蓝指示液5滴，不得显蓝色。检查结果见附件5 2.3.6 清洁有效期确认

为保证产品生产过程中间歇生产安全，有效防止微生物的污染，在清洁验证过程中的设定微生物取样时间：DPP-250C平板式铝塑泡罩包装机清洗消毒完成后,放置48小时、72小时、96小时分别检测微生物限度,取样方法和检验方法参照2.3.4项目进行。检测结果见附件4。 3 再验证周期

3.1 清洁程序作重要修改后； 3.2 清洁剂的种类进行更改； 3.3 生产的品种有所变动； 3.4 设备结构有重大变更。 3.5 规定的再验证周期：每年一次。 4 最终评价及验证报告 5 最终审核意见 6 附验证检查记录

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页数 9/12 附件1：

设备生产结束后（4ｈ）清洁前的微生物检测

批号/序号 加料斗内壁 棉签盘型刷 表面 滚 刷 热压辊 可接受标准 结果评定： 操作人/日期： 检查人/日期： 细菌总数应不得过50CFU/25 cm 2 成型膜 附件2：

设备清洁验证外观检查记录

批 号 清洁日期 设备表面 加料斗内壁 棉成型膜 签盘型刷 表滚 刷 面 热压辊 可接受标准 结果评定： 操作人/日期： 检查人/日期： 设备表面无明显污迹，无药品残留痕迹，无脱屑、生锈等异常痕迹；棉签表面无明显污迹。

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页数 10/12 附件3：

设备清洁化学残留限度检验记录

批 号 清洁日期 加料斗内壁 擦拭部位 盘型刷 残留量 滚 刷 可接受标准 结果评定： 操作人/日期： 检查人/日期： 2 100cm取样面积内，棉签擦拭后检验出扎来普隆残留量小于500μg 附件4：

设备消毒后微生物限度检查记录

观察结果（CFU/25 cm） 消毒剂名称： 取样时间 加料斗内壁 0h 批 号： 消毒日期： 48h 72h 96h 0h 批 号： 消毒日期： 48h 72h 96h 成型膜 滚 刷 盘 型 刷 2

XXXXXXXXXXXX 0h 批 号： 消毒日期： 48h 72h 96h 可接受标准 结果评定： 2页数 11/12 细菌总数应不得过50CFU/25 cm 操作人/日期： 检查人/日期：

附件5：

设备清洁验证清洁剂残留量检验记录

清洁剂名称： 批 号 清洁日期 加料斗内壁 擦拭部位 残留量 成型膜 盘型刷 滚刷 可接受标准 棉签或直接取10ml冲洗液，加甲基红指示液2滴，不得显红色；另取10ml，加溴麝香草酚蓝指示液5滴，不得显蓝色。 结果评定： 操作人/日期： 检查人/日期：

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附图1：DPP-250C铝塑包装机清洁验证取样点

A-------盘型刷 B-------滚刷

C-------加料斗内壁 D-------成型膜