斯皮仁诺(伊曲康唑注射液)说明书

【药品名称】

通用名：伊曲康唑注射液

商品名：斯皮仁诺

【生产企业】

比利时杨森制药公司

【成份】

本品主要成份：伊曲康唑

【作用与适应症】

本品可用于疑为真菌感染的中性粒细胞减少伴发热患者的经验性治疗。

本品也可用于治疗以下系统性真菌感染疾病：

曲霉病；

念珠菌病：

隐球菌病（包括隐球菌性脑膜炎）；对于免疫受损的隐球菌病患者及所有中枢神经系统隐球病患者，只有在一线药物不适用或无效时，方可适用本品治疗；

组织胞浆菌病。

【规格】

伊曲康唑注射液：25ml：0.25g

【用法用量】

用法：静脉滴注（详见后附“使用介绍”）。

用量：

刚开始2天给与本品每日2次，以后改为每日1次。

第1，2天治疗方法：每日2次，每次1个小时静滴200mg伊曲康唑。

从第3天起：每日1次，每次1个小时静滴200mg伊曲康唑。静脉用药超过14天的安全性尚不明确。

【副作用与不良反应】

本品非常罕见严重肝毒性病例，包括肝衰竭和死亡。其中，某些病例既无既往肝病，也无严重的基础疾病。如出现肝脏疾病相关的症状和体征，应中断治疗并进行肝功能检测。使用本品的风险和利益需进行再度评估（见注意事项）。

使用本品进行临床试验的患者中报告的不良事件

根据360例（来自于四个药代动力学研究，一个非对照和4个活性对照研究，对照组为两性霉素B和氟康唑）使用本品治疗的患者报告得出的，有可能与药物相关的不良事件列于表1。几乎所有患者都为中性粒细胞减少或其他免疫功能低下，因发热或已证实的系统性真菌感染而接受经验性治疗，或进行药代动力学研究。使用剂量为刚开始两天静脉给与本品每日2次，每次200mg；以后的静脉治疗每日一次，每次200mg。大多数的患者接受本品治疗7-14天。

表1可能或确定的药物相关性不良事件总结

报告发生率≥2%者

下列不良事件在本品的临床试验患者中发生率小于2%：LDH升高，水肿，蛋白尿、高血糖和肝炎。

在一项对血液肿瘤伴有嗜中性粒细胞减少症的患者进行的经验性治疗的开放性随机试验中，对本品与注射用两性霉素B的有效性和安全性进行了比较。

约90%使用本品的患者和约94%使用两性霉素B的患者发生至少一次不良事件。下表中为使用本品的患者报告(发生率≥10%)的不良事件。所列的这些不良事件与研究者相关性评价结果无关。

表2：本品组发生率≥10%的不良事件

上市后经验

全球上市后伊曲康唑（所有剂型）自发报告的不良反应列于表3。不良反应按发生率分类：

很常见（≥1/10）；

常见（≥1/100，且＜1/10）；

少见（≥1/1000，且＜1/100）；

罕见（≥1/10000，且＜1/1000）；

非常罕见＜1/10000，包括个别病例。

如下自发报告的不良反应数据并不能精确评价在临床试验和流行病学研究中得出的发生率。

表3：上市后不良反应报告

【禁忌】

禁用于已知对伊曲康唑及本品任一辅料过敏的患者。

禁用于不能注射氯化钠注射液的患者。

羟丙基-β-环糊精是通过肾小球滤过清除。因此严重肾功能损伤的患者（肌酐清除率＜30ml/min）禁用本品。（详见注意事项和药代动力学部分）

禁与下列药物合用：

可引起QT间期延长的CYP3A4代谢底物，例如特非那丁、阿司咪唑、咪唑斯汀、苄普地尔、西沙必利、多非利特、左醋美沙朵（左美沙酮）、奎尼丁、匹莫齐特、舍吲哚。上述药物与本品合用时，可能会使这些底物的血浆浓度升高，导致QT间期延长及尖端扭转型室速的罕见发生。

经CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂，如洛伐他汀或辛伐他汀。

和口服咪达。

麦角生物碱，如双氢麦角胺、麦角新碱、麦角胺、甲麦角新碱。

尼索地平。

除危及生命的病例，禁用于孕妇。

育龄妇女使用本品时，应采取适当的避孕措施，直至停药后的下一个月经周期。

【注意事项】

特别注意：

斯皮仁诺（伊曲康唑注射液）含有辅料羟丙基-β-环糊精，在一项大鼠的致癌性研究中发现其会导致胰腺癌，此结果在相似的小鼠致癌性研究中都没有得出同样的结论。这些发现的临床关联尚不明确（见药理毒理）。

肝脏影响：

本品非常罕见严重肝毒性，包括肝衰竭和死亡病例。其中某些病例既没有之前存在的肝病，也无严重的基础疾病；一些病例在治疗的第一周发生。如出现的临床症状和体征符合肝脏疾病，应中断治疗并进行肝功能检测。且不宜继续或再次使用伊曲康唑治疗，除非病情严重或危及生命，预期益处将大于风险时（见不良反应）。

心律失常：

曾在使用西沙必利、匹莫奇特、左醋美沙朵（左美沙酮）、或奎尼丁合并使用本品和/或其他CYP3A4抑制剂的患者中出现危及生命的心律失常和/或猝死。这些药物与斯皮仁诺合并使用是禁忌的（见禁忌症和药物相互作用）。

心脏疾患：

本品不能用于心室功能不良的患者，除非益处显然大于风险。对于存在充血性心力衰竭危险因素的患者，医生应慎重考虑其危险因素和采用斯皮仁诺治疗的益处。这些风险因素包括：心脏病如局部缺血和心瓣膜病；严重的肺部疾病如慢性阻塞性肺病；肾功能衰竭和其他水肿性疾病。应告知这类患者充血性心力衰竭的症状和体征，谨慎用药，并在治疗期间监测充血性心力衰竭的症状和体征。一旦在给药期间出现上述症状和体征，加强监测并考虑包括停止本品治疗在内的其他治疗措施。此外，钙通道阻滞剂具有负性肌力作用，伊曲康唑可抑制钙通道阻滞剂的代谢，当合并使用伊曲康唑和钙通道阻滞剂时发生充血性心力衰竭的风险升高，需加注意。

当对麻醉的犬静脉给予伊曲康唑时，证明存在剂量相关负性肌力效应。在本品的健康志愿者研究中（静脉输注），采用单电子断层扫描成像技术可以观察到短暂、无症状的左心室射血分数降低，其将在12小时后的下一次输注前消失。

在上市后治疗甲癣和/或系统性真菌感染的患者中，曾报告了充血性心力衰竭、外周性水肿和肺水肿病例（见注意事项、不良反应）。

药物相互作用

本品有发生药物相互作用的可能性（参见[药物相互作用]项），这些相互作用可能具有临床意义。

对肝脏的影响

在使用本品时，非常罕见包括可致命性的急性肝脏衰竭在内的严重肝脏毒性病例。接受本品治疗的患者可酌情考虑进行肝功能监测。应指导患者及时向医生报告包括食欲减退、恶心、呕吐、疲劳、腹痛或尿色加深在内的有关肝炎的症状和体征。对于出现这些症状的患者，应立即停药，并进行肝功能检查。

对于肝酶升高、患有活动性肝病或受到过其它药物肝毒性损伤的患者不应使用本品，除非利益超过对肝脏损害的风险。对这些病例应进行肝酶监测。

肝损害

伊曲康唑主要在肝脏代谢。肝硬化患者用药后，伊曲康唑的半衰期会相应延长，应考虑调整剂量。尚未进行肝损害患者使用本品的研究，且该类患者使用伊曲康唑的资料有限，该类患者使用本品时应谨慎。（详见药代动力学部分）

肾损害

肾损害患者静滴伊曲康唑的资料有限，该类患者使用本品时应谨慎。

羟丙基-β-环糊精是伊曲康唑注射液的辅料之一，其通过肾小球滤过清除。因此重度肾损害的患者(肌酐清除率＜30ml/min)禁用本品。（详见禁忌部分）

轻中度肾损害的患者应慎用本品，并应密切监测肌肝水平。如怀疑有肾毒性出现，应考虑转为使用伊曲康唑胶囊治疗。

神经病变

当发生可能由本品导致的神经系统症状时应终止治疗。

听力丧失

接受本品治疗的患者曾报告有短暂性或永久性听力丧失。其中一些报告中本品与禁忌合用的药物-奎尼丁合用。听力丧失通常在治疗停止后消失，但也会在一些患者中持续。

交叉过敏

尚无有关伊曲康唑和其他唑类抗真菌药之间交叉过敏的资料，因此对其它唑类过敏的患者在使用本品时应慎重。

本品只能用随包装提供的50ml 0.9%注射用生理盐水稀释。

未发现本品对驾驶及使用机器能力的影响。

请置于儿童不易拿到处。

【药物相互作用】

伊曲康唑及其主要代谢产物羟基伊曲康唑均为CYP3A4的抑制剂。因此，可能出现下列药物相互作用（见表4及后附说明）：

本品可能降低通过CYP3A4代谢药物的清除率，这些药物在与本品合用时其血药浓度升高。血药浓度的升高可能加强或延长其治疗作用和不良反应。可能时应监测这些药物的血浆浓度，并在合用本品时调整这些药物的剂量。在适当时，建议观察这些药理学作用加强或延长的临床症状和体征。停药后，伊曲康唑血药浓度根据给药剂量和治疗持续时间逐步下降（特别是肝硬化或使用其他CYP3A4抑制剂的患者）。当使用代谢受伊曲康唑影响的药物进行治疗时，上述现象尤为明显。

CYP3A4的诱导剂可能降低伊曲康唑的血药浓度。此类药物和本品合用时，可能影响本品的疗效。因此，不推荐这些药物和本品同时使用。

其他CYP3A4抑制剂可能增加伊曲康唑的血药浓度。必须合用本品和此类药物时，应密切观察本品药理学作用加强或延长后的症状和体征。

表4：可能改变伊曲康唑血药浓度或其血药浓度可受伊曲康唑影响的药物¹

¹本列表未包含所有药物。

²合用本品的禁忌是基于临床和/或药代动力学研究得出的。

³胃肠外给予咪达的资料，见下面的苯二氮卓类部分。

抗心律失常药：lA类抗心律失常药奎尼丁和III类抗心律失常药多非利特可延长QT间期。与本品合用奎尼丁或多非利特可增加这两种药物的血药浓度而导致严重的心血管事件。因此，将本品与奎尼丁或多非利特合用是禁忌的。

lA类抗心律失常药双异丙吡胺在高血药浓度时有可能延长QT间期。双异丙吡胺与本品合用时应慎重。

本品和地离辛合用会升高地高辛的血药浓度。

抗惊厥药：当本品与苯妥英合用时，伊曲康唑的血药浓度会降低。卡马西平、苯巴比妥、苯妥英均为CYP3A4的诱导剂。虽然未对本品与卡马西平或苯巴比妥进行相互作用研究，但可以预期这两种药物会降低本品的血药浓度。另外，体内试验曾证实在合用酮康唑的患者中，卡马西平的血药浓度会增加。虽然目前还没有伊曲康唑对卡马西平代谢影响的数据，但基于酮康唑与伊曲康唑的相似性，可推断本品与卡马西平合用时，可能会抑制卡马西平的代谢。

抗分枝杆菌药：药物相互作用研究证实：与利福布丁或利福平合用时，唑类抗真菌药物及其代谢产物（包括伊曲康唑和羟基伊曲康唑）的血药浓度会显著降低。体内试验的数据提示利福布丁通过CYP3A4部分代谢。本品可能抑制利福布丁的代谢。虽然还没有针对异烟肼的有效数据，但可以预期类似的作用。在与上述药物同时使用时，本品的疗效会显著降低。因此，不推荐同时使用。

抗肿瘤药：本品可能抑制白消安、多烯紫杉醇、长春花碱的代谢。

抗精神病药：匹莫齐特已知可以延长QT间期，并通过CYP3A4部分代谢。本品合用匹莫齐特可能会发生严重的心血管事件。因此，合用本品和匹莫齐特是禁忌的。

苯二氮卓类药物：将本品与阿普、地西泮、咪达口服制剂、合用可导致这些苯二氦卓类药物的血药浓度增加。血药浓度升高可加强和延长镇静催眠效果。本品与咪达口服制剂或合用是禁忌的。如咪达通过肠外给药，由于镇静效果会被延长，需对患者进行监测。

钙通道阻滞剂：在合用二氢吡啶类钙通道阻滞剂与本品时，曾出现过水肿。可能需要适当调整剂量。

钙通道阻滞剂可产生负性肌力作用，这种作用可因伊曲康唑的使用而加强；伊曲康唑可以抑制钙通道阻滞剂如二氢吡啶类（硝苯地平、氯苯地平和尼索地平）及维拉帕米的代谢。因此，在合用伊曲康唑和钙通道阻滞剂时应谨慎。

胃肠动力药：同时使用本品和西沙必利可能会升高西沙必利的血药浓度，从而导致严重的心血管事件。因此，合并使用本品和西沙必利是禁忌的。

HMG CoA还原酶抑制剂：人体药物代谢动力学数据提示：本品抑制阿伐他汀，西立伐他汀，洛伐他汀，辛伐他汀的代谢，从而增加出现骨骼肌毒性包括横纹肌溶解的风险。同时使用本品和上述HMG-CoA还原酶抑制剂是禁忌的。

免疫抑制剂：同时使用本品和环胞菌素A或他克莫司会导致这些免疫抑制剂的血药浓度增加。同时使用本品和西罗莫司也可增加西罗莫司的血药浓度。

大环内酯类抗生素：红霉素和克拉霉素是CYP3A4的抑制剂（见表4）．可增加伊曲康唑的血药浓度。在一项包括HIV感染者的小规模药代动力学研究中，克拉霉素可以增加伊曲康唑的血药浓度。同样的，同时给予1g琥乙红霉素和200mg伊曲康唑，与单独给药相比，伊曲康唑的平均Cmax和AUC_o-∞值分别增加44%（90%可信区间：119-175%）和36%(90%可信区间：108-171%)。

口服降糖药：在同时接受唑类抗真菌药和口服降糖药的患者中，曾出现过严重低血糖的病例。当同时使用本品和口服降糖药时，必须谨慎监测血糖值。

多烯类化合物：与其他唑类一样，先期使用过伊曲康唑，可能降低或抑制多烯类化合物（如两性霉素B）的作用。然而，这种药物作用的临床意义尚不明确。

蛋白酶抑制剂：本品和通过CYP3A4代谢的蛋白酶抑制剂如：茚地那韦，利托那韦，沙奎那韦合用时，可增加这些蛋白酶抑制剂的血药浓度。另外，合用本品和茚地那韦，利托那韦（但不包括沙奎那韦）可增加伊曲康唑的血药浓度。同时使用本品和蛋白酶抑制剂时需慎重。

逆转录酶抑制剂：奈韦拉平是CYP3A4的诱导剂。体内试验显示奈韦拉平可以诱导酮康唑的代谢，显著降低其生物利用度。尚无同时使用奈韦拉平和伊曲康唑的研究。然而，因为伊曲康唑和酮康唑的相似性，不建议伊曲康唑和奈韦拉平同时使用。在一项临床研究中，对8例HIV感染的患者同时给予伊曲康唑胶囊100mg，每天两次和核菅逆转录病毒抑制剂叠氮胸苷8±0.4mg/kg/天，叠氮胸苷的药代动力学未受影响。无其他核苷逆转录酶抑制剂的研究。

其他：

左醋美沙朵可延长QT间期，并通过CYP3A4代谢。合用本品和左醋美沙朵可能产生严重的心血管事件。因此合用本品和左醋美沙朵是禁忌的。

麦角生物碱的血药浓度升高会引起麦角中毒，如：可能引起血管痉挛而导致脑缺血和/或肢端缺血。同时使用本品和麦角生物碱如双氢麦角胺、麦角新碱，麦角胺和甲基麦角新碱是禁忌的。

卤泛群在高血药浓度时可能延长QT间期。合用本品和卤泛群需谨慎。

体外试验提示阿芬太尼通过CYP3A4代谢。当与本品合用时，阿芬太尼的血药浓度可能会增加。

人体药代动力学数据提示：同时使用本品和丁螺环酮会导致丁螺环酮的血药浓度升高。

本品可抑制某些糖皮质激素如甲泼尼龙、地塞米松和布地奈德的代谢。

体外试验提示曲美沙特主要通过CYP3A4代谢。体外动物模型证明酮康唑可显著抑制曲美沙特的代谢。虽然没有伊曲康唑影响曲美沙特代谢的数据，但基于酮康唑和伊曲康唑的相似性，因此本品和曲美沙特同时给药时可能也抑制曲美沙特的代谢。

西洛他唑和依立曲坦通过CYP3A4代谢，当与本品配伍使用时需慎用。

本品可增强香豆素类药物（如华法林）的抗凝血效果。

使用依巴斯汀时要慎重，要监测其血药浓度、疗效或不良反应。和伊曲康唑合用时，依巴斯汀的剂量必要时要降低。

【包装】

每个包装由以下三部分构成：

玻璃安瓿包装，25ml伊曲康唑注射液1瓶；

塑料袋包装，50ml氯化钠注射液1袋；

塑料包装，输液延长管。

【药物分类】

抗真菌药